2002年11月,在中国广东,一种以呼吸道症状为主的疾病——非典型肺炎迅速蔓延开来。截止到今年5月20日,中国就有5248人感染发病。一时间,人们不知所措,惊恐不安。事实上,回顾人类的发展历史不难发现,由于病毒的作祟,传染病这一阴影始终亦步亦趋地跟随着人类。
人类的历史实际上伴随着与各种疾病的斗争。历史上各种传染病曾经是世界范围的公共卫生问题,极大地影响着人类的健康。曾在世界范围肆虐的黑热病﹑鼠疫等曾使成千上万人患病、死亡,给人类造成巨大的社会与经济损失。3次世界范围的流感大流行使人们记忆深刻,其中1918年的欧洲流感就造成1000多万人死亡。随着科学技术的发展,人们逐渐了解了各种致病微生物的致病机理,并开发出大量抗菌素如青霉素、链霉素等,使得许多烈性传染病得以治疗与控制。同时,许多预防性疫苗的问世使许多本无法治疗的严重病毒性传染病得以控制,曾经肆虐了数百年的天花在人们掌握接种天花疫苗(俗称牛痘)后于1978年在全世界灭绝,这是人类同疾病斗争中首次在全世界范围获得成功。因此,人们有理由认为传染病已不再是人类的威胁,威胁主要来自非传染性疾病如心血管病、肿瘤等。但是近20年来,许多新出现的传染病及旧有传染病在全球范围的复活,使得传染病重新成为极大的公共卫生问题。1997年,全球共有5190万人死亡,其中1730万人死于各类传染病,占死亡人数的1/3,仅结核病的死亡人数就达到310万人。据世界卫生组织统计,全世界58亿人口中有一半以上受到新旧传染病的威胁。当今世界高度开放,快速发展,交通的便利,通讯的快捷,世界范围内的交往日益频繁,旅游和国际贸易使人群流动增多,传播媒介的流动甚至媒介种群的移动,使得许多传染病可以非常容易地传播,甚至爆发流行,这是现代传染病的特征。此次非典型肺炎(即严重急性呼吸系统综合征,英文缩写为SARS)就是非常典型的例子。
防不胜防
传染病主要是指由细菌、原虫、寄生虫、立克次体、支原体、衣原体、病毒等微生物在人群中大范围的流行所导致的严重的人类疾病。其中由病毒引起的传染性疾病是人类最难以征服的疾病之一。
病毒是一种极小的、结构简单的、只有寄生在动、植物和细菌体内才能繁殖的致感染性微生物。其直径介于20~400纳米。病毒的核心是一条单链或双链的核糖核酸,外被一层蛋白壳体,有些病毒的最外层还被有一层脂质包膜(脂肪和蛋白质)。人类对病毒性疾病的记载可追溯到公元前10世纪,但直到19世纪90年代才建立起病毒的概念。当时人们只知道还有比细菌更小的致病微生物。第一个被确认为病毒的是噬菌体,这是1915~1917年的事。目前全世界共发现5000余种病毒,其中数百种可以引起人的疾病,近20年来发现的30余种新病源中,其中大部分属于病毒,如登革出血热﹑拉沙热﹑埃博拉出血热﹑人猴痘﹑艾滋病﹑裂谷热 ﹑H5N1型禽流感﹑克雅(氏)病﹑西尼罗脑炎﹑尼巴病毒性脑炎等,许多都曾经或者仍在引起人们的恐惧。由于病毒变异很快,新的病毒还会不断地出现,导致这次非典型性肺炎的就是一种新型的冠状病毒。
病毒可以通过多种途径感染人类,最主要的是呼吸道、消化道、血液、皮肤粘膜、亲密接触、医源性传播和节肢动物叮咬而传播。呼吸道主要由唾液、飞沫、尘埃及气溶胶等传播。消化道主要是通过食物及水传播。例如,1988年在中国上海市出现的由甲型肝炎病毒引起的甲型肝炎大流行就是由于生吃毛蚶引起的。病毒通过血液制品传播的危害非常严重,乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒等都可以通过血液传播。
人在感染病毒后会有不同的结果。有些人会发病,称之为显性感染,有些人不发病,称之为隐性感染。一种疾病流行时大部分人属于隐性感染,只有少数人为显性感染,而症状严重者则更少。这犹如一座冰山,基底部是隐性感染,冰山顶部为少数严重病人。人体感染病毒后疾病的发展过程可以分为:潜伏期、前驱期、症状期和恢复期。
病毒感染是一个极其复杂和不断发展变化的过程,病毒侵入肌体后能否引起感染,感染的过程和结局如何,不仅取决于病毒的种类与性质,更大程度上取决于肌体的防御体系和功能,尤其在从未感染的肌体内,病毒的感染过程取决于肌体的非特异性抵抗力,其中包括免疫力,因此抵抗力强的人不易生病,相反则容易患病。
杀死细胞
许多病毒性疾病产生的临床症状较重,但其主要不是由于病毒感染过程中病毒破坏细胞引起的,而是由于产生免疫病理反应造成的,我们称之为病毒免疫性疾病。像乙型肝炎病毒所引起的慢性活动性肝炎,病人可并发关节炎、肾小球肾炎等疾病,原因是肌体在病毒感染后产生特异性抗体和/或致敏淋巴细胞,它们可以破坏肝细胞并使其溶解,从而使细胞中变性的蛋白质释放出来,肌体又产生与之相应的抗体和/或致敏淋巴细胞,二者结合形成复合物,可以沉积在血管壁基底膜上,激活补体,同时吸引中性粒细胞,中性粒细胞在消除复合物时会释放出一些蛋白水解酶从而破坏血管壁,引起临床症状。
病毒对细胞的损害作用随病毒的种类不同而有明显的区别。第一种为杀细胞型感染,即某些病毒呈现高度的杀细胞作用,细胞在感染病毒后因代谢障碍而迅速死亡,大量感染性病毒释出于体液内,例如冠状病毒属的病毒经口、鼻感染后,对淋巴细胞、网状内皮细胞、上皮细胞和实质细胞(即功能细胞)呈现此类作用,从而损伤多种器官。但是有一些病毒,当其在细胞内增殖时,对细胞的生命活动似乎影响并不严重,被感染的细胞甚至还能够正常繁殖,例如禽类的白血病病毒,即使病毒在细胞中大量增殖,甚至由母代细胞传递给子代细胞,细胞机能依然不被破坏,病毒和细胞间的此类关系称为稳定态感染。对多数病毒来说,其对细胞的损害作用介于以上两个极端之间。另有一些病毒在某种特定条件下,病毒的遗传物质整合于细胞的染色体内,并随细胞的分裂而增殖称整合性感染,成为细胞癌变的原因,例如艾滋病病毒。此外,值得一提的是病毒感染后所导致的隐性感染,一些病毒进入肌体后并不发病但潜伏在肌体某部位,如单纯疱疹病毒﹑巨细胞病毒等可潜伏在面部三叉神经节,暂时不引起疾病,某种条件病毒可被激活造成疾病。
防御屏障
人体有一整套对抗病毒感染的机制,这就是免疫机制。人体的免疫机制是由非特异性免疫和特异性免疫两道防线组成。人体的非特异性免疫系统也叫先天免疫系统,它的特点是时时刻刻准备清除任何入侵的病毒。如皮肤损伤病毒进入肌体,首先巨嗜细胞、中性粒细胞可以快速聚集到感染部位迅速吞噬并杀死这些病毒。其次,人体的某些分子可以阻止病毒复制和组装,这些分子平时就分散在血液中、上皮组织表面、唾液和眼泪等分泌物中。特异性免疫是通过特异性抗体和细胞介导的反应来完成的。特异性免疫在病毒首次感染人体后几天才能形成。当同种病毒第二次感染时,特异性免疫反应会快速激活。特异性免疫有多种信号分子参与,是一个复杂的过程。针对某种病毒的特异性免疫不是人一生下来就有的,感染某种疾病后才可以产生特异抗体。这也是为什么患过一种病后或免疫接种一种疫苗后不再患同样疾病的原因。非特异性与特异性免疫系统是共同参与对抗病毒感染的,这种对抗可能有三种结果。前者战胜后者,病人康复;后者战胜前者,则疾病加重。如果两者形成了某种平衡,通常是疾病的慢性化或病毒在体内无症状存留。
病毒损害肌体组织或细胞的过程,也就是病毒造成人体疾病的过程。在这个过程中病毒的剂量、进入人体的途径、人的年龄、性别、种族和身体免疫状况等都是重要的影响因素。病毒通过呼吸道或肠道等途径进入人体,通过粘膜屏障后就可能造成全身性的感染。病毒对人体的细胞是有嗜性的,通过血液、淋巴系统或神经系统播撒到特定组织或器官后就可能引起更严重的疾病,如引起神经系统疾病的病毒、引起血液系统疾病的病毒和引起呼吸道疾病的病毒等。艾滋病病毒主要侵袭肌体免疫系统,使人体失去免疫力。病毒进入易感细胞会抑制细胞的能量系统、营养系统、复制系统以便进行病毒自身的复制。
以“毒”攻毒
目前的多种抗菌素是通过抑制细菌壁合成等途径达到抗菌目的,对各种细菌性疾病非常有效,如各种球菌和杆菌引起的多种感染性疾病等。但是由于病毒必须生活在细胞内,并且利用细胞的某些成分作为自身复制繁殖的原料,如病毒合成核苷酸的原料与人体核苷酸完全相同,又如许多病毒的外膜蛋白是宿主细胞膜构成的。这就使得病毒病的治疗具有相当的难度,因为在杀死病毒的同时也会杀死大量的人体细胞,是人体不能承受的。因此,目前尚缺少真正意义上的特异性抗病毒药物,也就是说对机体不产生任何影响而直接杀死病毒。
接种疫苗是控制病毒性传染病的重要手段。病毒性疫苗在控制全球性疾病的流行中,已做出显赫的功绩。天花、黄热病、脊髓灰质炎、麻疹的流行受到控制均是疫苗的功劳。病毒疫苗的主要效果是预防或降低病毒病的严重程度。目前使用的抗病毒疫苗可以分为3大类:减毒活疫苗、灭活疫苗和亚单位疫苗。其它种类的疫苗还有核酸疫苗、合成肽疫苗等。
减毒活疫苗是目前效果最好的疫苗,其特点是将野生病毒株用人工方法进行减毒后制备的,其作用机理是使肌体发生一次轻微的感染但不发生临床症状,诱导肌体产生免疫反应获得该种疾病的免疫保护。
灭活疫苗是用化学试剂使病毒丧失致病性,但仍保持病毒免疫原性。接种后可以刺激肌体产生免疫反应。其作用机理与减毒活疫苗相同。
亚单位疫苗是通过化学裂解或基因工程技术获得病毒的部分成分,如病毒的某种蛋白质制备的疫苗,其作用机理和灭活疫苗相似,但其可以去除病毒颗粒中可能引起不良反应的部分,不过由于分子量较小,免疫原性一般较差。
干预治疗
在病毒性传染病的治疗中常常使用一种称为干扰素(Interferon)的药物。实际上干扰素原本是由细胞产生的是一种细胞因子,它是肌体感染病毒时宿主细胞对病毒做出反应而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。
干扰素系统是肌体对病毒感染的重要防御系统,它与细胞免疫、体液免疫以及各种非特异性因子一起,共同担负着抵御病毒感染的任务。除少数例外,大多数急性病毒感染都伴随着干扰素的产生。干扰素可防治一些病毒性疾病,因为它可以阻断病毒颗粒的复制,而且几乎对所有DNA、RNA病毒都有一定程度的作用,所以有可能由于减少病毒量,使显性病毒感染变成不显性病毒感染;对一般病毒感染,可以缩短病程。由于干扰素抑制了B细胞的功能,有可能在病毒大量存在的时候,抑制抗体形成,从而减少有害免疫复合物的形成。由于干扰素抑制了T细胞的功能,有可能减少病毒在敏感的激活的淋巴细胞中繁殖,从而可望减少病毒量。由于干扰素促进了巨噬细胞和NK细胞的活性,可能有助于受病毒感染细胞的尽快清除。由于干扰素可以增加I类MHC的表达,有利于杀伤性T细胞作用的发挥。对某些致癌病毒,干扰素可以防止其基因整合到细胞的DNA中去。病毒感染的一般过程是:病毒首先在入侵部位的细胞内进行繁殖,或者在局部进行一定的繁殖后,经体液或细胞间的直接传播到达靶器官而引起疾病。或者病毒经昆虫或注射器的媒介直接进入血液,到达靶细胞而发生感染。干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用,在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。在急性病毒感染过程中,机体有不同的防御机制,包括细胞免疫、体液免疫以及干扰素系统、发热等非特异性因子。但干扰素系统是目前所知的机体防御反应中出现最早的,在感染的几小时内就起作用,但持续时间较短。大多数病毒或多或少地都对干扰素的抗病毒作用敏感,因而干扰素的抗病毒作用是广谱的。当干扰素系统在急性病毒感染时被激活后,动物可以在1~3周时间内对其它病毒的重复感染有抵抗。
罪魁祸首
引发此次“非典”疫情的罪魁祸首已基本被确认为是一种在人类体内从未发现过的冠状病毒,但是这种病毒究竟是从何而来的呢?有人根据中国广东发现的第一例“非典”病人与动物曾有密切接触来推断,这种病毒可能是通过动物传染给人的。当然这种推断目前还缺乏有力的证据,但是近年来多种新发生的动物性传染病对人类社会的确构成新的威胁。
20世纪末,正当欧洲由于“疯牛病”使人们谈“牛”色变的时候,大自然又“赋予”人类“猪-脑炎病”,使得亚洲人谈“猪”色变。1998年9月,马来西亚流行尼巴病毒性脑炎。许多成年人出现高热、脑炎等临床症状,病例数急剧增加,此后疾病传播到新加坡。短短数月间,共发病265例,死亡105例,死亡率达40%。尼巴病毒性脑炎的高死亡率给社会造成了极大的恐慌。目前发现造成这场灾难的是一种此前从未发现的新病毒(尼巴病毒),这种病毒由马来西亚当地一种以水果为食的蝙蝠携带,通过其唾液或分泌物传播。这强烈提示传染病的传播途径并非人们所熟知的几种,而动物的某种分泌物也是重要的传播途径。目前已经发现不同的蝙蝠体内携带大量此前未被发现的病毒,使人们有理由认为蝙蝠体内存在的多种新病毒可能并不仅仅使蝙蝠发病,而很可能也引起人类发病。病毒可以在蝙蝠体内通过突变或重组孕育出多种引起人类新传染病的病毒,如尼巴病毒等。因此,人们应该认识到,蝙蝠可能是孕育多种目前尚未发生的引起人类新传染病的病毒的保存宿主(Reservoir)。有谁知道哪一种蝙蝠携带的副粘病毒将来不会发展为新的致人疾病或死亡的病毒呢?
目前全世界共发现1709种病原体,包括病毒、细菌、真菌、原虫、蠕虫,其中832种(49%)是动物原性或称动物性传染病(Zoonotic)。而在被认为是新出现的156种病原体中,114种(73%)是可传播给人类的动物传染病(Zoonoses),使得新出现的传染病中动物性传染源3倍于非动物性传染源。这是近年来动物性传染病(Animal-borne infection diseases)不断上升的原因,而种类浩瀚的动物王国还将会给人类带来传染病流行的灾难。
追踪非典
2002年11月以来,中国广东省部分地区发生流行性非典型肺炎,先后7个县﹑市发生病例,此后病例主要集中在广州市。自今年3月份以来,国内部分省市出现输入性病例。目前已有28个省市报告非典型肺炎病例,截止2003年5月20日,全国共报告非典型肺炎病例数5248例,死亡294例。该病表现为发热、伴干咳、血中白细胞不高或降低、胸部透视检查肺部有不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或呈网状样改变。本次疾病的传染性强并有家庭和医院聚集现象,部分病人病情较重、进展快,危害大。该类疾病不同于已往由肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌及某些呼吸道病毒所致的非典型肺炎,无特效治疗药物。世界卫生组织将此类病例称为严重急性呼吸系统综合征(Severe Acute Respiratory Syndromes,SARS),至2003年5月20日,WHO共收到报告病例总数达7919例,死亡662人,病例分布在34个国家或地区。
疾病发生以后,世界各国科学家协作攻关,在较短时间内搞清了此次非典型肺炎的病因。世界卫生组织在4月16日宣布,SARS相关冠状病毒(SARS-associated coronavirus,SARS-CoV)为本次非典型肺炎的病原体,该病毒为一种新发现的冠状病毒。早在1930年发现冠状病毒,此后共发现13种冠状病毒,主要为动物源性,如鸡、鼠、牛冠状病毒等。人冠状病毒仅引起轻微的上呼吸道症状或腹泻等疾病。但是此次出现的新冠状病毒与以往感染人类的冠状病毒存在较大差异。
人们常说的非典型肺炎(Atypical Pneumonias)是相对于肺炎双球菌引起的“大叶性肺炎”而言,由于最初发现这种肺炎时其病原体尚未完全明确,临床症状也不够典型,所以称为非典型肺炎。因此非典型肺炎一般是指由病毒、支原体、衣原体、立克次氏体和军团菌等引起的肺炎,不发生聚集性传染。但是此次流行的非典型肺炎具有明显的家庭聚集和医院聚集性传染。主要是通过近距离空气飞沫传播和接触传染,人群密集的地方往往是致病的“高危地带”。人们一般认为预防肺炎只要戴口罩就可以了,这是以往的观念,这次造成疾病流行的新冠状病毒在粪便中的浓度非常高,而且可以存活4~5天。提示这类疾病的还有重要的传播途径就是经粪便—口—手等途径传播,勤洗手用流水及肥皂洗手对于预防非典型肺炎非常重要,可以切断传染源。同时,病人的早期表现为乏力、头疼、食欲下降,继而出现明显的呼吸道症状,高烧、畏寒、咳嗽、全身肌肉关节酸痛、咳少量白粘痰或带有血丝痰、胸部X光片可见两肺条索状或点片状阴影,一些病人的胸部炎症进展非常快,血常规化验白细胞一般正常或偏低,是一种呼吸道急性传染病。抗生素对细菌性肺炎有较好的疗效,但对此次流行的非典型肺炎无效。重症患者可形成肺间质的纤维化。病人肺组织经病毒感染后,形成间质炎症,肺泡间隔有大单核细胞浸润。肺泡水肿,被血浆蛋白和纤维蛋白的透明膜肺泡间距增厚。肺部炎症炎可为局灶性或广泛弥漫性。重症非典型肺炎患者在短短数天就发生全肺组织的纤维化,机理尚不清楚,可能与病毒感染后激活体内某些机制,引起人类免疫系统攻击自身的正常组织所造成的。这也是此次非典型肺炎的特点之一。